Voluta da Papa Gregorio IX quale "specialis ecclesia" con la Bolla "Recolentes" del 29 aprile 1228, dal 1230 custodisce le spoglie mortali del santo serafico. Dallo stesso pontefice fu insignita del titolo di "Caput et Mater" dell'Ordine minoritico con la Bolla "Is qui Ecclesiam" del 22 aprile 1230, con la quale tra l'altro ne affidò la custodia in perpetuo ai "frati della comunità", il gruppo che andò in seguito a costituire l'Ordine dei Frati Minori Conventuali.

Il titolo di "Caput et Mater" è stato rievocato da Benedetto XIV nella costituzione apostolica "Fidelis Dominus" del 25 marzo 1754, con cui il papa l'ha elevata alla dignità di Basilica patriarcale (dal 2006 "Basilica papale") e Cappella papale, e recentemente anche da Paolo VI nella lettera apostolica "Inclita toto" dell'8 agosto 1968.

La struttura della Basilica è composta da due chiese sovrapposte, caratterizzate dalle due fasi costruttive, in felice successione storico-artistica: la prima ad essere costruita, la chiesa inferiore, è in stile romanico umbro, di derivazione lombarda, mentre la seconda, quella superiore, è segnata dallo stile gotico di matrice francese, italianizzato soprattutto dai colori e dalle decorazioni. In effetti l'apparato decorativo interno rende straordinarie nella loro unicità entrambe le chiese della Basilica, che offrono ricchi e preziosi cicli pittorici e preziose vetrate. Tra gli affreschi della Basilica, opere di Giotto, del Cimabue, del Lorenzetti, di Simone Martini e del Sermei.

Di fronte all'atrio che precede l'ingresso della chiesa inferiore della Basilica si trova l'ex oratorio di San Bernardino, costruito per il Terz'Ordine francescano da maestranze lombarde a metà '400.
L'abside, visibile dal Chiostro interno detto di Sisto IV o dalla terrazza che vi si affaccia, ha forma semicircolare in basso e poligonale in alto, fiancheggiata da due piloni cilindrici su cui si aprono grandi vetrate gotiche.

Nel 2000, la Basilica è stata inserita nella Lista del patrimonio dell'umanità dell'UNESCO insieme con altri siti francescani.