Nei suoi anni giovanili Francesco fu affetto da una lunga malattia (FF 323 e 1030), che spesso viene spiegata come conseguenza della sua prigionia di un anno nelle terribili carceri di Perugia. In realtà non conosciamo la diagnosi di questa infermità. Sappiamo però che lo debilitò profondamente, costringendolo in casa molto a lungo.

Eppure proprio questa malattia, a giudizio del suo agiografo, Tommaso da Celano, costituì una tappa fondamentale del rinnovamento spirituale del giovane Francesco. Essa infatti lo aiutò a spogliarsi del proprio ego ambizioso e vanitoso e lo spinse a spalancare lo sguardo ed il cuore sulle meraviglie con cui il Signore gli manifestava se stesso nelle creature più semplici e piccole.

Per tutta la sua vita fu poi afflitto da molte patologie, dovute alle ristrettezze in cui viveva per la scelta della povertà e per le molte fatiche cui si sottoponeva per annunciare ovunque il vangelo. Ma sempre, a partire da quella prima esperienza giovanile, dava testimonianza di saper riconoscere, anche nella malattia, la consolazione dell'amore misericordioso di Dio che si manifestava in ogni creatura attorno a lui (cfr. FF. 497 - 498).